Cultivos transgénicos que pueden eliminar alergias e intolerancias alimentarias

• Por Daniel Norero

Una de las críticas infundadas muy frecuentes contra los cultivos GM/transgénicos es que estos “causan alergias, y además, las han aumentado en la última década“. Antes de explicar porque esto no es más que un mito, quiero hacer referencia a un hecho importante:

En el caso de las alergias alimentarias, si tomamos como ejemplo Estados Unidos (el mayor productor de cultivos transgénicos) estas se deben principalmente a 8 alimentos: leche, huevos, maní, nueces, soya, trigo, pescado y mariscos, y representan alrededor del 90% de las alergias alimentarias reportadas en ese país. Es importante tener en cuenta que sólo uno (soya) de estos ocho principales alérgenos mencionados anteriormente ha sido modificado genéticamente y comercializado. De los siete alergenos restantes de la lista, no hay ninguna variedad transgénica disponible comercialmente en el mundo.

El principal alimento que genera emergencias médicas en Estados Unidos es el maní (15 mil pacientes en emergencias y 100 muertes anuales aproximadamente) y los estudios muestran que el número de niños que viven con alergia al maní se han triplicado entre 1997 y 2008. Es importante destacar que si bien han existido desarrollos experimentales de maní GM, hasta el momento ninguno se ha comercializado.

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• ¿Por qué es errado culpar a los cultivos transgénicos de las alergias alimentarias modernas?

• ¿Pueden los cultivos transgénicos ayudar a pacientes con alergias e intolerancias alimentarias?

• Trigo GM sin gluten apto para celíacos 

• Soya GM hipoalergénica

• Manzana, zanahoria y tomate GM hipoalergénicos

• El problemático maní ya no tendra porque enviarte a urgencias

• Arroz GM contra las alergias y el asma

• ¿Y que tal un cedro GM que no produce polen?

• Césped GM que no causa fiebre del heno

• Bonus Track: Vaca bitransgénica que produce leche humana hipoalérgenica

• Cultivos genéticamente modificados: ¿Por qué no?

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¿Por qué es errado culpar a los cultivos transgénicos de las alergias alimentarias modernas?

A diferencia de los cultivos convencionales, los cultivos modificados genéticamente deben pasar por rigurosas pruebas de bioseguridad antes de salir al mercado. Esto incluye que la nueva proteína expresada en el cultivo GM no sea tóxica ni alergénica, que sea digerible en el sistema gastrointestinal, y que el cultivo en si sea nutricionalmente equivalente a su contraparte convencional.

Hasta la fecha no hay casos reportados de alergias debido a cultivos transgénicos comercializados producidos por ingeniería genética (incluyendo la soya). Ninguna empresa o investigador querría introducir un alérgeno en una planta – si no había uno originalmente en el genoma del cultivo convencional.

Respecto a esto último, es importante recordar que si una persona es alérgica a una planta no transgénica, por ejemplo la soya, también será alérgica a su variedad transgénica, porque esta contiene el mismo gen que produce la alergia en su símil convencional – la modificación genética inserta un nuevo gen en el genoma de la planta, y no tiene nada que ver con el o los genes responsables que producen naturalmente alérgenos en la misma planta.

El único caso de un cultivo transgénico que ha producido una reacción alérgica se dio en la fase de pruebas de bioseguridad: fue una soya transgénica con un gen proveniente de la nuez de Pará, que tenia el objetivo de mejorar el contenido nutricional. Esto se presentó durante en la etapa de investigación y nunca fue comercializada, de hecho ni siquiera se presentó una solicitud para lograr algún tipo de aprobación regulatoria.

Lo anterior es una clara muestra de la auto-regulación y bioseguridad presente en los cultivos modificados por ingeniería genética. No se puede decir lo mismo respecto a los cultivos convencionales ya que estos no pasan por pruebas de toxicología y seguridad antes de la comercialización. Dos ejemplos de cultivos convencionales que han resultado dañinos, son un apio resistente a insectos (generado por mutagénesis radioactiva) que causó quemaduras graves a los temporeros que la cosecharon por su alta concentración de una sustancia cancerígena (psolarenos), y la papa lenape, con altos niveles de glicoalcaloides (causantes de irritación intestinal, ulceras, hemorragias y hasta consecuencias mortales) obtenida por un cruce con una variedad de Perú.

Algunos casos de supuestas alergias producidas por cultivos GM que mencionan los opositores a esta tecnología, incluyen el caso del maíz Starlink, un algodón Bt de India, el polen de un maíz Bt y una soya tolerante a herbicida (Smith, 2007). Sin embargo, nunca se presentaron datos que avalaran tales afirmaciones en base a estudios y publicaciones científicas. Pueden revisar un análisis crítico de estos casos en el siguiente enlace (mito 4) de ChileBio, y otros recursos independientes como Academics Review y AgBioWorld.

¿Pueden los cultivos transgénicos ayudar a pacientes con alergias e intolerancias alimentarias?

Quizás para muchos sea una sorpresa, pero la ingeniería genética permite eliminar o reducir en forma importante alérgenos (sustancia que puede inducir una reacción alérgica) de los cultivos alimentarios que producen problemas de salud, o nutrientes que ciertas personas no pueden digerir, e incluso, eliminar las proteínas del polen que causan alergia en gran parte de la población. Es por esto que en realidad los cultivos transgénicos pueden ayudar en lugar de perjudicar en esta área. A continuación nombro algunos desarrollos biotecnológicos en plantas que tienen esa finalidad:

Trigo GM sin gluten apto para celíacos 

La celiaquía o enfermedad celíaca se caracteriza por la intolerancia al gluten, un conjunto de proteínas que se encuentran en el trigo, así como también en el centeno, cebada y avena. Este causa una reacción inflamatoria en la mucosa del intestino delgado, produciendo síntomas que incluyen dolor y malestar en el tracto digestivo, estreñimiento y diarrea crónica, retraso del crecimiento (en niños), además de anemia y fatiga. Las deficiencias de vitaminas y otros nutrientes a menudo se observan en personas con enfermedad celíaca, debido a la disminución de la capacidad del intestino delgado para absorber adecuadamente los nutrientes de los alimentos.

Esto obliga a las personas celíacas a seguir una dieta estricta libre de gluten de por vida, lo cual implica abstenerse de todo tipo de alimento hecho con harina de trigo o centeno, y reemplazarlo, por ejemplo, por productos hecho con harina de arroz o maíz (aumentando en forma importante el gasto en alimentación).

Una alternativa que ha surgido para los pacientes celíacos, es el trigo genéticamente modificado libre de gluten, desarrollado en España por el Dr. Francisco Barro y su equipo del Instituto de Agricultura Sostenible de Córdoba perteneciente al Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC). Han utilizado la tecnología de ARN de interferencia (ARNi) para silenciar los genes que producen las gliadinas (proteínas del gluten), llegando a producir variedades con una reacción hasta un 95% menos tóxica que el trigo natural, y una reducción de hasta el 98% en el contenido de gliadinas.

El trigo modificado compensa el déficit de gliadinas aumentando su contenido en otras proteínas presentes en el grano, no relacionadas con la intolerancia al gluten y, ricas en lisina, un aminoácido esencial que al no formarlo, se debe incluir en la alimentación. También los investigadores observaron que los panes elaborados con harinas sin gliadinas mostraban características de calidad harinopanadera similares a las de la harina normal, y en el análisis sensorial, los catadores mostraron preferencia hacia el pan sin gliadinas frente al pan de harina de arroz y lo equipararon al pan de harina de trigo tradicional en textura, sabor y aspecto.

La siguiente etapa es un ensayo clínico con pacientes celíacos en el Hospital Virgen de las Nieves proyectada para el presente año 2015. A pesar del gran resultado obtenido hasta ahora, los problemas surgirán en la etapa de comercialización, debido a que la Unión Europea impone muchos obstáculos a los cultivos GM  – de hecho solo un maíz Bt esta autorizado en Europa. El Dr. José Miguel Mulet lo explica muy bien en su blog:

El trigo apto para celíacos ha sido desarrollado hace unos años por Francisco Barro en el Instituto de Agricultura Sostenible de Córdoba, un centro público del CSIC. No obstante no se comercializa y si lo hace en el futuro cercano, será en Estados Unidos. ¿Cómo puede ser que una tecnología creada con fondos públicos españoles acabe en manos de una empresa privada americana? Pues por la aberrante ley anti-OGM europea. Ninguna empresa española o Europea se ha interesado en desarrollar comercialmente el trigo debido a las trabas del proceso de autorización, que prácticamente imposibilitan su salida al mercado, a pesar que los ensayos clínicos también se están haciendo en España. El resultado, los derechos de uso han sido adquiridos por la empresa americana Dow Agrosciences, dado que el proceso de autorización en los Estados Unidos es mucho más fácil. Por lo tanto mientras aquí estamos recogiendo firmas para subvencionar la comida sin gluten, en Estados Unidos han adquirido los derechos para una tecnología efectiva que permita abaratar el coste.

Soya GM hipoalergénica

Anteriormente se nombró el caso de la soya, uno de los 8 principales alimentos que desencadenan alergias. La alergia a la soya produce reacciones que suelen ser leves, pero en algunas ocasiones llega a causar anafilaxia, una reacción alérgica severa y rápida que produce la muerte si no se inyecta epinefrina a tiempo. Por lo general esta alergia alimentaria se controla con una dieta que excluya la leguminosa, lo cual es bastante difícil ya que gran cantidad de alimentos procesados contienen soya.

En el año 2003, un equipo de científicos liderados por Eliot M. Herman del Servicio de Investigación Agrícola (ARS) perteneciente al Departamento de Agricultura de Estados Unidos (USDA), desarrollaron una línea de soya hipoalergénica a través de la técnica knockout (silenciamiento de uno o más genes) para el gen de la proteína P34, eliminando de esta forma el principal alérgeno que se encuentra en las variedades agrícolas de la leguminosa y en sus parientes silvestres.

Tanto las plantas a las cuales se les silenció la proteína P34 como sus semillas, carecían de cualquier diferencia composicional, de rendimiento, desarrollo, estructural, o fenotipo ultraestructural en comparación con las plantas control no modificadas. Tampoco hubo diferencia en el nivel de las demás proteínas, en el aceite ni otros rasgos de importancia agronómica. De igual manera, no surgieron nuevas proteínas que pudieran remplazar a la proteína P34 como alérgeno. Esto se constató en los ensayos de alergenicidad llevados a cabo en pruebas cutáneas y de alimentación en cerdos lechones (que al igual que los bebes humanos son sensibles a los alérgenos de la soya), y en sueros de personas alérgicas a la leguminosa.

Manzana, zanahoria y tomate GM hipoalergénico

El tomate es uno de los vegetales (o mejor dicho una fruta) más universalmente aceptados y contiene altas cantidades de nutrientes como beta-caroteno, ácido fólico, potasio, vitamina C, flavonoides y vitamina E. Por otra parte, los frutos de tomate son fuentes ricas en licopeno, un antioxidante con potenciales propiedades protectoras contra el cáncer de próstata. Sin embargo, en algunas personas, los frutos de tomate pueden provocar reacciones alérgicas que están asociadas con el desarrollo de síntomas como el síndrome de alergia oral (SAO), síndrome de la urticatia por contacto, rinitis o dolores abdominales en pacientes sensibles.

En el año 2006 el científico alemán Uwe Sonnewald publicó dos trabajos en los que había logrado reducir el contenido de alérgenos en el tomate siguiendo dos estrategias distintas de modificación genética mediante silenciamiento génico. En la publicación del Journal of Allergy and Clinical Immunology se silenció mediante ARNi el gen de la proteína profilina conocida como ‘Lyc e 1′, la cual contribuye sustancialmente a los síntomas clínicos en pacientes con alergia al tomate. Con esta modificación se logró reducir 10 veces la cantidad del alérgeno, sin embargo, el tamaño de los tomates silenciados se redujo entre 1,5 a 3 veces y el periodo de floración se retrasó en dos semanas en comparación al tomate control. Estos efectos inesperados se corrigieron en otro experimento del año 2010 induciendo la expresión de profilina de levadura no alergénica, a la vez que se mantuvo el silenciamiento de ‘Lyc e 1′. Este enfoque novedoso demuestra que se puede suprimir un alérgeno incluso si este cumple una función celular esencial en la planta.

En el segundo trabajo del Dr. Sonnewald se silenció la proteína alergénica ‘Lyc e 3’, logrando reducir su acumulación por debajo del límite de detección (menos de 0,5% del nivel de la proteína en el tomate control). Además, los ensayos revelaron una fuerte disminución (de 10 a 100 veces) en la liberación de histamina de basófilos humanos expuestos a los extractos del tomate GM en comparación con los extractos del tomate control.

Otros científicos alemanes también han trabajado en zanahorias GM hipoalergénicas para los pacientes sensibles a esta hortaliza. En el año 2010 un grupo de investigadores pertenecientes a universidades y centros de investigación clínica, silenciaron mediante ARNi dos alérgenos (Dau c 1.01 y Dau c 1.02) pertenecientes al grupo de proteínas de defensa conocido como PR10.  El resultado fue una reducción de hasta 5 veces de Dau c 1.01 y 30 veces de Dau c 1.02 en las hojas, y más importante, hubo una reducción de hasta 13,5 veces de Dau c 1.01 y hasta 141 veces de Dau c 1.02 en la raíz (que es la parte que se come de la zanahoria). Esta reducción fue suficiente para que los pacientes del estudio mostraron una menor reactividad alergénica.

En manzanas, se publicó un trabajo el año 2004 en el cual reportaban haber logrado manzanas hipoalergénicas para pacientes sensibles a tal fruta. Se uso un protocolo de silenciamiento por ARNi para inhibir la expresión de la proteína alergénica ‘Mal d 1‘. Posteriormente se observó que 5 de las líneas transformadas presentaban una fuerte reducción de la proteína, así como una significativa reducción en la reacción alérgica.

 El problemático maní ya no tendrá porque enviarte a urgencias

Anteriomente mencioné lo complicado del maní en términos de alergias y atención en las urgencias de hospitales. Los síntomas que produce la alergia a esta leguminosa puede incluir picazón leve, urticaria, inflamación, eczema, estornudos, asma, dolor abdominal, caída en la presión arterial, paro cardíaco y anafilaxia.

Buscando generar alguna variedad de maní que no produzca tales reacciones, en 2005 la investigadora Olga Viquez publicó una estrategia para eliminar la alergia al maní: utilizando ARNi se buscaba silenciar la expresión de la proteína ‘Ara h 2‘, una de las proteínas alergénicas más potentes de la leguminosa. Para esto se realizó todo el proceso de inserción del transgén (que truncaría la expresión de ‘Ara h2’), y finalmente este se integró y expresó correctamente en el 81% de las líneas de maní modificado. El siguiente paso (que no se reporta en esta publicación y se dejó para otro estudio) sería hacer crecer las plantas transgénicas hasta la plena madurez y optimizar la formación de semillas.

Posteriomente en 2008, la misma científica dirigió otra investigación, la cual se enfocó en silenciar la misma proteína ‘Ara h2’ usando un protocolo diferente de silenciamiento génico por ARNi. Un 44% de las plantas transformadas integraron establemente el transgén insertado, y con esto se logró una reducción significativa de la reacción alergénica en el suero de pacientes alérgicos al maní.

Otra investigadora que ha trabajado en la creación de maní hipoalergénico es Peggy Ozias-Akins de la Universidad de Georgia. En una publicación del año 2008 se reportó otra estrategia, también mediante silenciamiento génico por ARNi, que pretendía silenciar la expresión de las proteínas ‘Ara h 2‘ y ‘Ara h 6‘, dos de las once proteínas alergénicas del maní. Tras la inserción del transgén, se recuperaron 3 líneas de plantas de maní transformadas – las cuales expresaban múltiples copias del transgén.

Los resultados obtenidos fueron una supresión significativa de la proteína ‘Ara h 2‘ en las tres líneas transformadas, y ‘Ara h 6‘ se redujo en dos de las líneas transformadas. Posteriormente, el suero de pacientes alérgicos al maní reaccionó muy reducidamente a los alérgenos suprimidos en comparación a las líneas del grupo control. Esto demostró que el silenciamiento de Ara h 2 y Ara h 6 es un enfoque viable para producir maní hipoalergénico.

Arroz GM contra las alergias y el asma

Investigadores japoneses están intentando desarrollar cultivares de arroz libres de alérgenos para las personas que son alérgicas al arroz. Los investigadores están tratando de suprimir la actividad de formación del alérgeno conocido como AS-albúmina. Sin embargo, hasta el momento no han tenido éxito en eliminar por completo la formación de la AS-albúmina.

En 2009 se reportó que un arroz GM creado por el científico japonés Fumio Takaiwa del Instituto Nacional de Ciencias Agrobiológicas en Tsukuba, estaba teniendo éxito con la posibilidad de eliminar la alergia al polen del cedro que causa una alergia que produce una fuerte reacción en el 20% de los ciudadanos japoneses. Las proteínas en el polen hacen que el cuerpo reaccione como lo haría con un patógeno invasor (que es lo que define a una alergia). El tratamiento actualmente requiere inyecciones repetidas de polen, que pueden ser dolorosas y presentar peligro de reacciones mortales.

Este arroz GM está diseñado para bloquear los síntomas como el goteo nasal y los estornudos que produce la alergia al polen del cedro japonés, a través de una modificación genética que produce las siete proteínas del polen de cedro que provocan las reacciones alérgicas más graves en las personas. Una vez en el intestino, las proteínas “amortiguan” la respuesta alérgica a través de la llamada “tolerancia oral”, un proceso controlado por los ganglios linfáticos, por el cual el sistema inmune “aprende” a no reaccionar de forma exagerada a elementos que reconoce como extraños, en este caso el polen.

El arroz fue probado en  macacos, los cuales no presentaron ningún síntoma de alergia al polen de cedro, ni tampoco efectos secundarios por su consumo. Los científicos japoneses concluyeron que este tipo de arroz es seguro de usar como un antihistamínico para controlar la alergia al polen de cedro.

En 2005, Takaiwa ya había demostrado que esta estrategia funcionaba en ratones, utilizando los péptidos Cry j I y Cry j II del polen del cedro, y actualmente espera realizar dentro de poco pruebas en humanos.

Como dato aparte, si se busca el nombre del investigador Fumio Takaiwa en PUBMED, aparecen hasta el momento 113 resultados, muchos de ellos interesantes y enfocados en la modificación genética del arroz para diversas aplicaciones; principalmente como vacuna oral para la alergia al polen de cedro y ciprés, también como vacuna contra el colera, biofortificación, un arroz que reduce el nivel de colesterol y otro que reduce la inflamación y erosión articular de la artristis reumatoide, e incluso un arroz que ayuda a controlar el asma bronquial [Hiroi, 2009; Takaiwa, 2011], entre otros.

¿Y que tal un cedro GM que no produce polen?

Continuando con el cedro japonés (Cryptomeria japonica D. Don), otros investigadores de Japón han encontrado una solución diferente, y no precisamente a base de alimentos-vacuna, sino en el mismo árbol: modificar su genoma para que no produzca el molesto polen.

En el año 2013, científicos del Forestry and Forest Products Research anunciaron que habían creado con éxito el primer cedro que no produce la famosa ‘fiebre del heno’, ya que carecía de polen. La investigación fue liderada por Katsuaki Ishii, y a pesar de que ha trabajado con cedros japoneses transgénicos, en este caso no se basó en transgenia o silenciamiento génico como el resto de desarrollos que comento en este artículo, sino en un proceso de recombinación genética a través de cruce, usando ejemplares heterocigotos para genes de esterilidad. Esto permite producir cedros híbridos estériles libres de polen, lo que significa una solución a un problema de carácter nacional en Japón.

En el mismo año 2013, Katsuaki Ishii mencionó que se han desarrollado y plantado a través de Japón diversos cedros con bajo contenido de polen, pero ejemplares libres de polen como este se encuentraban todavía en fase experimental.

Césped GM que no causa fiebre del heno

En 1999 investigadores del Laboratorio de Biología Molecular Vegetal y Biotecnología de la Universidad de Melbourne publicaron un trabajo en el que mediante silenciamiento génico por ARNi del gen ‘Lol p 5′, habían logrado producir una variedad GM fértil de césped que carecía de uno de los principales alérgenos de su polen, demostrando que era posible producir césped hipoalergénico que no produzca la molesta fiebre del heno.

Otro científico que ha trabajado en el desarrollo de césped hipoalergénico es el biólogo uruguayo, German Spangenberg, que trabaja en el Centro de Biotecnología Vegetal de la Universidad La Trobe en Melbourne, Australia. Es un investigador destacado a nivel mundial en innovaciones biotecnológicas y genómica vegetal aplicado al césped y pasturas. Ya en 1990 estaba trabajando en silenciamiento génico en césped perenne e italiano, suprimiendo los genes de las dos principales proteínas alergénicas del polen de césped: ‘Lol p I’ y ‘Lol p II’.

Aplicando la misma estrategia de modificación, en 2003 logró obtener una variedad GM de césped (también perenne e italiano) hipoalergénico. Este pasto representa el 70% de las semillas de césped que se venden en la Unión Europea; además es la principal causa de la fiebre del heno en Europa, Australia, y sobre todo en Estados Unidos.

Cabe mencionar que ya se han completado con éxito pruebas de campo con esta variedad de pasto GM. En 2012, se había anunciado en ensayo de campo en Estados Unidos.

Bonus Track: Vaca bitransgénica que produce leche humana hipoalergénica

Si bien aquí me salgo del área vegetal, me gustaría mencionar un desarrollo biotecnológico interesante en el área animal. En 2014 investigadores del Instituto de Tecnología Agropecuaria (INTA) de Argentina, y de la Universidad Nacional de San Martín (UNSAM) del mismo país, anunciaron que piensan recurrir a herramientas de modificación genética de última generación para producir leche humana hipoalergénica mediante la supresión genes en animales de interés productivo como los bovinos.

En el reporte de la Revista de Investigaciones Agropecuarias, el investigador del grupo de Biotecnología del INTA Balcarce, Nicolás Mucci, mencionó que “la beta-lactoglobulina es una proteína abundante en la leche de vaca que se caracteriza por ser el principal alérgeno e inductor de diabetes tipo I en niños”. Otro de los investigadores, Germán Kaiser, advirtió que para llegar al objetivo de suprimir alérgenos, “es necesario conocer la ubicación y secuencia del gen responsable de la producción de la proteína para, luego, recurrir a herramientas que reconozcan y corten esa secuencia de ADN específica”. Adrián Mutto, investigador del Instituto de Investigaciones Biotecnológicas de la UNSAM, agrega que “el silenciamiento o la atenuación génica de animales representa un desafío a cubrir ya que aún no se encuentra abordada tan ampliamente. No obstante, sus potencialidades son sumamente importantes para la salud humana”.

Hace unos años estos tres investigadores desarrollaron el primer bovino bitransgénico del mundo, nombrada como “Rosita ISA“, portaba dos genes humanos para producir proteínas de la leche humana. Ahora piensan identificar el gen de la beta-lactoglobulina en células bovinas y modificar la secuencia génica para impedir la formación de esa proteína durante la lactancia. Proyectan que en aproximadamente tres años podrían generar un bovino bitransgénico como Rosita ISA, pero con la diferencia de que este nuevo ejemplar generaría altas concentraciones de proteínas de leche humana y no produciría beta-lactoglobulina, lo que daría una alternativa de leche hipoalergénica que sería consumida sin problemas para la salud por lactantes que no puedan alimentarse con leche materna.

Cultivos genéticamente modificados: ¿Por qué no?

Después de leer acerca de todos estos desarrollos biotecnológicos interesantes que pueden mejorar la calidad de vida de muchas personas alérgicas o intolerantes a ciertos alimentos, sería extraño oponerse a esta tecnología ¿O no?. Sin embargo, tal actitud de rechazo y hasta odio contra los cultivos GM se da no solo contra los de mayor uso, como lo son la resistencia insectos y resistencia a herbicidas (que han generado enormes beneficios económicos y ambientales), sino incluso con cultivos GM que tienen fines humanitarios, por ejemplo, el clásico arroz dorado (biofortificado en betacaroteno), que podría evitar la muerte de 2 millones de personas al año y miles de casos de ceguera en Asia, y recientemente la “superbanana” (también biofortificada en betacaroteno) que tendría un impacto similar en África.

Aquí tenemos soluciones a problemas de salud pública desarrolladas por organismos públicos y universidades, no por empresas privadas (menciono esto, ya que hay lectores que le tienen cierto rechazo a los desarrollos biotecnológicos privados). Si se ha creado una tecnología segura que puede eliminar o reducir el riesgo de fuertes reacciones alérgicas, o le permitiría a muchas personas con intolerancia alimentaria el poder disfrutar de alimentos que la mayoría comemos a diario ¿No creen que sería un acto egoísta e inhumano oponerse a esta?

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